Bakteri usus diam -diam mengubah otak – studi baru mengungkapkan caranya

Dengan menggunakan teknik baru untuk memeriksa bagaimana karbohidrat memodifikasi protein, para ilmuwan telah menemukan bahwa bakteri usus dapat mempengaruhi tanda tangan molekuler di otak.

Usus kami adalah rumah bagi triliunan bakteri, yang memainkan peran penting dalam kesehatan dan penyakit kita. Sebuah studi baru -baru ini oleh para peneliti di EMBL Heidelberg mengungkapkan bahwa bakteri usus ini dapat memicu perubahan molekuler yang signifikan di salah satu organ kami yang paling vital – otak.

Diterbitkan di Alam Struktural & Biologi Molekulerpenelitian ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa bakteri usus dapat mempengaruhi bagaimana protein di otak menjalani glikosilasi, suatu proses di mana karbohidrat memodifikasi protein. Terobosan ini dimungkinkan oleh metode yang baru dikembangkan yang disebut DQGlyco, yang memungkinkan para peneliti untuk menganalisis glikosilasi dengan skala dan presisi yang lebih besar daripada sebelumnya.

Cara baru untuk mengukur glikosilasi

Protein adalah workhorses dari sel kita dan blok bangunan utama mereka. Gula, atau karbohidrat, di sisi lain, adalah salah satu sumber energi utama tubuh. Namun, sel juga menggunakan gula untuk secara kimia memodifikasi protein, mengubah fungsinya. Ini disebut glikosilasi.

“Glikosilasi dapat mempengaruhi bagaimana sel -sel menempel satu sama lain (adhesi), bagaimana mereka bergerak (motilitas), dan bahkan bagaimana mereka berbicara satu sama lain (komunikasi),” jelas Clément Potel, penulis pertama studi dan ilmuwan riset tim Savitski. “Ini terlibat dalam patogenesis beberapa penyakit, termasuk kanker dan gangguan neuron.”

Namun, glikosilasi secara tradisional sangat sulit dipelajari. Hanya sebagian kecil protein dalam sel yang glikosilasi dan cukup berkonsentrasi dalam sampel untuk belajar (proses yang disebut 'memperkaya') cenderung melelahkan, mahal, dan memakan waktu.

“Sejauh ini, tidak mungkin melakukan studi seperti itu pada skala sistematis, dengan cara kuantitatif, dan dengan reproduktifitas yang tinggi,” kata Mikhail Savitski, pemimpin tim, ilmuwan senior, dan kepala fasilitas inti proteomik di EMBL Heidelberg. “Ini adalah tantangan yang berhasil kami atasi dengan metode baru.”

DQGLYCO menggunakan bahan laboratorium yang mudah tersedia dan berbiaya rendah, seperti manik-manik silika yang difungsikan, untuk secara selektif memperkaya protein glikosilasi dari sampel biologis, yang kemudian dapat diidentifikasi dan diukur secara tepat. Menerapkan metode untuk sampel jaringan otak dari tikus, para peneliti dapat mengidentifikasi lebih dari 150.000 bentuk protein glikosilasi ('proteoform'), peningkatan lebih dari 25 kali lipat dibandingkan dengan penelitian sebelumnya.

Sifat kuantitatif dari metode baru ini berarti bahwa para peneliti dapat membandingkan dan mengukur perbedaan antara sampel dari jaringan yang berbeda, garis sel, jenis dll. Ini juga memungkinkan mereka untuk mempelajari pola 'mikroheterogenitas' – fenomena di mana bagian protein yang sama dapat dimodifikasi oleh banyak (kadang -kadang ratusan) kelompok gula yang berbeda.

Salah satu contoh mikroheterogenitas yang paling umum adalah kelompok darah manusia, di mana keberadaan kelompok gula yang berbeda pada protein dalam sel darah merah menentukan jenis darah (A, B, O, dan AB). Ini memainkan peran utama dalam memutuskan keberhasilan transfusi darah dari satu individu ke individu lainnya.

Metode baru memungkinkan tim untuk mengidentifikasi mikroheterogenitas seperti itu di ratusan situs protein. “Saya pikir prevalensi mikroheterogenitas yang meluas adalah sesuatu yang selalu diasumsikan orang tetapi itu tidak pernah ditunjukkan dengan jelas, karena Anda perlu memiliki cakupan yang cukup protein glikosilasi untuk dapat membuat pernyataan,” kata Mira Burtscher, penulis pertama studi ini dan mahasiswa PhD tim Savitski.

Dari usus ke otak

Mengingat ketepatan dan kekuatan metode, para peneliti memutuskan untuk menggunakannya untuk menjawab pertanyaan biologis yang luar biasa. Bekerja sama dengan kelompok Michael Zimmermann di EMBL, mereka selanjutnya menguji apakah microbiome usus memiliki efek pada tanda tangan glikosilasi yang telah mereka amati di otak. Baik Zimmermann dan Savitski adalah bagian dari tema transversal ekosistem mikroba di EMBL, yang diperkenalkan oleh program EMBL 2022-26 'molekul ke ekosistem'.

“Diketahui bahwa mikrobioma usus dapat mempengaruhi fungsi saraf, tetapi detail molekuler sebagian besar tidak diketahui,” kata Potel. “Glikosilasi terlibat dalam banyak proses, seperti neurotransmisi dan bimbingan akson, jadi kami ingin menguji apakah ini adalah mekanisme di mana bakteri usus mempengaruhi jalur molekuler di otak.”

Menariknya, tim menemukan bahwa jika dibandingkan dengan 'tikus bebas kuman,' yaitu tikus yang tumbuh di lingkungan yang steril sehingga mereka benar-benar kekurangan mikroba di dalam dan di tubuh mereka, tikus yang dijajah dengan bakteri usus yang berbeda memiliki pola glikosilasi yang berbeda di otak. Pola yang berubah sangat jelas dalam protein yang diketahui penting dalam fungsi saraf, seperti pemrosesan kognitif dan pertumbuhan akson.

Kumpulan data studi tersedia secara terbuka melalui aplikasi khusus baru untuk peneliti lain. Selain itu, tim juga ingin tahu apakah data dapat digunakan untuk menginformasikan prediksi tentang situs glikosilasi, terutama pada spesies yang berbeda. Untuk ini, mereka telah menggunakan Pembelajaran Mesin Pendekatan seperti Alphafold-Alat berbasis AI untuk memprediksi struktur protein yang diakui dengan Hadiah Nobel 2024 dalam Kimia.

“Dengan melatih model pada data tikus, kita dapat mulai memprediksi apa yang bisa menjadi variabilitas situs glikosilasi pada manusia, misalnya,” kata Martin Garrido, seorang postdoc dalam kelompok Savitski dan Saez-Rodriguez di EMBL dan penulis studi pertama lainnya. “Ini bisa sangat berguna bagi orang yang mempelajari organisme lain untuk membantu mereka mengidentifikasi situs glikosilasi dalam protein yang menarik.”

Para peneliti juga berupaya menerapkan metode baru untuk menjawab pertanyaan biologis yang lebih mendasar dan untuk memahami peran fungsional yang dimainkan glikosilasi dalam sel.

Reference: “Uncovering protein glycosylation dynamics and heterogeneity using deep quantitative glycoprofiling (DQGlyco)” by Clément M. Potel, Mira Lea Burtscher, Martin Garrido-Rodriguez, Amber Brauer-Nikonow, Isabelle Becher, Cecile Le Sueur, Athanasios Typas, Michael Zimmermann and Mikhail M. Savitski, 10 Februari 2025, Alam Struktural & Biologi Molekuler.
Doi: 10.1038/s41594-025-01485-w