“Selective Silencing”: Penelitian Baru menantang prinsip buku teks genetika
Penelitian baru mengungkap mengapa orang-orang tertentu dengan gen penyebab penyakit tetap bebas gejala.
Peneliti di Universitas Columbia Telah menantang prinsip mendasar genetika, mengungkap mengapa beberapa orang yang membawa gen yang terkait dengan penyakit tetap bebas gejala.
Siswa biologi biasanya diajarkan bahwa setiap sel dalam tubuh (kecuali sperma dan telur) berisi dua salinan masing -masing gen – yang diwarisi dari masing -masing orang tua – dan bahwa kedua salinan berkontribusi sama terhadap fungsi seluler.
Namun, studi baru ini mengungkapkan bahwa sel -sel tertentu dapat menunjukkan bias, secara selektif menonaktifkan salinan satu orang tua dari suatu gen. Sementara fenomena ini diidentifikasi sekitar satu dekade yang lalu, tim Columbia sekarang telah menunjukkan dampak potensial pada hasil penyakit. Dengan mempelajari sel -sel kekebalan tubuh spesifik pada individu yang khas, para peneliti menemukan bahwa sel -sel ini menonaktifkan salinan gen ibu atau ayah dalam sekitar 1 dari setiap 20 gen yang digunakan sel.
“Ini menunjukkan bahwa ada lebih banyak plastisitas di kami DNA Dari yang kami pikirkan sebelumnya, ”kata pemimpin penelitian Dusan Bogunovic, profesor imunologi anak di Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons.
“Jadi dalam beberapa sel di tubuh Anda, setiap gen ke -20 bisa sedikit lebih banyak ibu, sedikit lebih sedikit ayah, atau sebaliknya. Dan untuk membuat segalanya menjadi lebih rumit, ini bisa berbeda dalam sel darah putih daripada di sel ginjal, dan mungkin dapat berubah seiring waktu. ”
Hasilnya diterbitkan 1 Januari di jurnal Alam.
Mengapa itu penting
Studi baru ini menjelaskan teka-teki lama dalam kedokteran: mengapa beberapa orang yang mewarisi mutasi penyebab penyakit mengalami lebih sedikit gejala daripada yang lain dengan mutasi yang sama? “Dalam banyak penyakit, kita akan melihat bahwa 90% orang yang membawa mutasi sakit, tetapi 10% yang membawa mutasi tidak sakit sama sekali,” kata Bogunovic, seorang ilmuwan yang mempelajari anak -anak dengan gangguan imunologis yang langka di Pusat Medis Irving Universitas Columbia.
Mendaftar tim kolaborator internasional, para peneliti melihat beberapa keluarga dengan gangguan genetik yang berbeda yang mempengaruhi sistem kekebalan tubuh mereka. Dalam setiap kasus, salinan penyebab penyakit lebih cenderung aktif pada pasien yang sakit dan ditekan pada kerabat sehat yang mewarisi gen yang sama.
“Ada beberapa spekulasi bahwa bias ini terhadap satu salinan atau yang lain dapat menjelaskan perbedaan luas dalam keparahan penyakit genetik, tetapi tidak ada bukti eksperimental sampai sekarang,” kata Bogunovic.
Meskipun pekerjaan saat ini hanya melihat sel-sel kekebalan, Bogunovic mengatakan bias selektif untuk salinan gen ibu atau ayah yang dipengaruhi lebih dari sekadar gen yang berhubungan dengan kekebalan tubuh. “Kami tidak melihat preferensi untuk gen imun atau kelas gen lainnya, jadi kami pikir fenomena ini dapat menjelaskan variabilitas luas dalam keparahan penyakit yang kami lihat dengan banyak kondisi genetik lainnya,” katanya, menambahkan, “Ini bisa jadi hanya yang Tip dari gunung es. “
Fenomena ini dapat membantu menjelaskan penyakit dengan suar, seperti lupus, atau yang muncul setelah pemicu lingkungan. Itu juga bisa berperan dalam kanker.
Mengubah masa depan perawatan untuk penyakit genetik?
Temuan penelitian ini menunjukkan paradigma yang sama sekali baru untuk mendiagnosis dan bahkan mungkin mengobati penyakit yang diwariskan.
Para peneliti mengusulkan memperluas karakterisasi standar penyakit genetik untuk memasukkan “transkriptotipe” pasien, pola aktivitas gen mereka, di samping genotipe mereka.
“Ini mengubah paradigma pengujian di luar DNA Anda menjadi RNAyang seperti yang telah kami tunjukkan dalam penelitian kami, tidak sama di semua jenis sel dan dapat berubah dari waktu ke waktu, ”kata Bogunovic.
Jika para peneliti dapat mengidentifikasi mekanisme di balik inaktivasi gen selektif, mereka mungkin juga dapat mengobati penyakit genetik dengan cara baru, dengan mengganti pola ekspresi gen pasien untuk menekan salinan yang tidak diinginkan. Sambil menekankan bahwa strategi seperti itu masih jauh dari penggunaan klinis, Bogunovic optimis: “Setidaknya dalam kultur sel di laboratorium, kita dapat melakukannya, jadi manipulasi dengan cara itu adalah sesuatu yang dapat mengubah penyakit genetik seseorang menjadi tidak ada penyakit, dengan asumsi Kami berhasil. ”
Referensi: “Ekspresi monoallelic dapat mengatur penetrasi kesalahan kekebalan bawaan” oleh O'Jay Stewart, Conor Gruber, Haley E. Randolph, Roosheel Patel, Meredith Ramba, Enrica Calzoni, Lei Haley Huang, Jay Levy, Sofija Buta, Angelica, Christos Sazeides, Zoe Prue, David P. Hoytema van Konijnenburg, Ivan K. Chinn, Luis A. Pedroza, James R. Lupski, Erica G. Schmitt, Megan A. Cooper, Anne Puel, Xiao Peng, Stéphanie Boisson-Dupuis, Jacina Bustamante, Satoshi Okada, Marta Martin-Fernandez, Jordan S. Orange, Jean-Laurent Casanova, Joshua D. Milner dan Dusan Bogunovic, 32 Desember 2024, Alam.
Doi: 10.1038/s41586-024-08346-4
Studi ini didanai oleh Institut Kesehatan Nasional.
