Awal yang Diam-diam dan Kerusakan yang Mematikan: Studi Menunjukkan Kemajuan Alzheimer dalam Dua Gelombang yang Menghancurkan
Para peneliti telah membuat peta seluler yang sangat rinci Alzheimer perkembangan penyakit, mengungkapkan wawasan baru tentang perkembangan penyakit.
Dengan menganalisis lebih dari 3,4 juta sel, para ilmuwan mengidentifikasi jenis neuron tertentu yang hilang pada awal penyakit Alzheimer, sehingga berpotensi membuka target terapi baru. Penelitian mereka menunjukkan dua fase penyakit: gangguan sel awal yang lambat diikuti dengan penurunan saraf yang cepat yang bertepatan dengan gejala kognitif.
Sebuah tim ilmuwan dari Allen Institute for Brain Science, UW Medicine, dan Kaiser Permanente Washington Health Research Institute telah menciptakan gambaran paling rinci tentang bagaimana penyakit Alzheimer (AD) berkembang pada tingkat sel hingga saat ini.
Para ilmuwan menggunakan teknologi genomik sel tunggal yang canggih dan pembelajaran mesin model untuk memetakan garis waktu perubahan seluler dan molekuler penyakit. Dengan melakukan hal tersebut, mereka mengidentifikasi jenis neuron penghambat tertentu—neuron penghambat yang mengekspresikan somatostatin—sebagai salah satu jenis sel paling awal yang hilang pada DA, sehingga mengungkap target potensial untuk pengobatan baru.
Mengungkap Garis Waktu Seluler Alzheimer
Dalam penelitian yang baru-baru ini diterbitkan di Ilmu Saraf Alampara ilmuwan menganalisis lebih dari 3,4 juta sel dari 84 otak yang disumbangkan oleh peserta penelitian penyakit Alzheimer. Dengan menyediakan kumpulan data besar ini melalui Seattle Alzheimer's Disease Brain Cell Atlas (SEA-AD), sebuah konsorsium yang didukung oleh National Institute on Aging (NIA), para ilmuwan bertujuan untuk mempercepat penelitian AD global.
“Kesimpulannya adalah bahwa atlas ini menggambarkan perkembangan AD pada resolusi seluler yang belum pernah terjadi sebelumnya, dan mengidentifikasi banyak target seluler dan molekuler baru untuk dijelajahi,” kata Kyle Travaglini, Ph.D., penulis utama dan ilmuwan di Allen Institute.
Membuat Jam Patologi
Studi ini memperbesar wilayah korteks yang disebut girus temporal tengah (MTG), yang terlibat dalam bahasa, memori, dan pemrosesan visual tingkat tinggi. MTG juga merupakan zona transisi penting di mana patologi Alzheimer praklinis, seperti penumpukan fragmen protein beracun, bertransisi ke degenerasi saraf lebih lanjut yang terkait dengan demensia.
Untuk mengeksplorasi kemajuan ini, para peneliti memanfaatkan teknologi genomik sel tunggal dan spasial yang dikembangkan dengan pendanaan dari Institut Kesehatan NasionalJaringan Sensus Sel Inisiatif BRAIN (BICCN) 's (NIH). Mereka menggunakan alat ini untuk memetakan gen aktif, DNA struktur, dan lokasi tepat sel individu di wilayah MTG dalam sampel otak AD. Mereka kemudian membandingkan data tersebut dengan peta referensi otak normal tipe sel masif yang dihasilkan sebelumnya oleh tim Allen Institute dan kolaborator BICCN mereka.
“Penelitian ini menunjukkan betapa kuatnya teknologi baru yang disediakan oleh Inisiatif BRAIN NIH mengubah cara kita memahami penyakit seperti Alzheimer. Dengan alat-alat ini, para ilmuwan dapat mendeteksi perubahan sel paling awal di otak untuk menciptakan gambaran yang lebih lengkap tentang apa yang terjadi sepanjang perjalanan penyakit ini,” kata John Ngai, Ph.D., direktur The BRAIN Initiative®. “Pengetahuan baru yang diperoleh dari penelitian ini dapat membantu para ilmuwan dan pengembang obat di seluruh dunia mengembangkan diagnostik dan pengobatan yang ditargetkan untuk tahap tertentu dari Alzheimer dan demensia lainnya.”
Donor otak peserta penelitian yang berjumlah 84 orang tersebut berasal dari UW Medicine Alzheimer's Disease Research Center (ADRC) dan Kaiser Permanente Washington Adult Changes in Thought (ACT). Donor berkisar dari mereka yang menderita demensia Alzheimer stadium lanjut hingga subjek yang tidak memiliki gangguan tanpa bukti DA. “Dengan mempelajari subjek penelitian di seluruh spektrum DA, termasuk mereka yang berada pada tahap awal penyakit, kami berharap dapat mengidentifikasi sel-sel yang rentan pada awal proses penyakit, jauh sebelum seseorang menunjukkan gejala,” kata C. Dirk Keene, Profesor dan Nancy dan Buster Alvord dianugerahi kursi Neuropatologi di UW Medicine. Tim juga menganalisis data neuropatologi terperinci untuk memodelkan perkembangan penyakit sepanjang spektrum patologi berkelanjutan yang ditandai oleh kelompok ini.
Dengan menggunakan alat pembelajaran mesin khusus untuk menyelaraskan kumpulan data, mereka membangun pandangan resolusi tinggi yang belum pernah terjadi sebelumnya tentang bagaimana AD memengaruhi populasi sel yang berbeda dari waktu ke waktu.
“Bisa dibilang kami menciptakan jam patologi yang tidak hanya memberi tahu perubahan apa yang terjadi di wilayah kortikal ini, tapi juga kapan,” kata Mariano Gabitto, Ph.D., penulis utama dan asisten peneliti di Allen Institute. “Kami sekarang memiliki kerangka kerja untuk mengatur urutan kejadian seiring dengan meningkatnya patologi Alzheimer dari waktu ke waktu.”
Fase Perkembangan Penyakit Alzheimer
Para peneliti mengidentifikasi dua fase AD yang berbeda: penumpukan perubahan sel abnormal yang lambat dan dini yang terjadi sebelum gangguan memori atau kognitif muncul, diikuti oleh peningkatan cepat yang terjadi bersamaan dengan penurunan kognitif.
Pada fase awal, mereka menemukan perubahan inflamasi pada sel kekebalan otak (mikroglia) dan sel pendukung (astrosit), seperti yang diharapkan dari penelitian risiko genetik untuk DA yang melibatkan sel-sel non-neuronal tersebut. Mereka juga mengidentifikasi jenis neuron tertentu yang hilang pada awal penyakit: jenis interneuron penghambat tertentu yang membantu meredam aktivitas saraf.
Hilangnya “neuron SST” (neuron penghambat pengekspres somatostatin) ini merupakan sebuah kejutan. Sebagian besar bidang ini berfokus pada mikroglia, dan hilangnya neuron rangsang yang membuat koneksi jarak jauh di seluruh korteks dan wilayah otak lainnya, kata Ed Lein, Ph.D., peneliti senior di Allen Institute for Brain Science dan peneliti utama. di tim SEA-AD. Sebaliknya, kami menemukan bahwa jenis neuron penghambat tertentulah yang menjadi korban neuron paling awal di bagian otak ini.
Mereka juga mengamati hilangnya oligodendrosit kortikal, sel yang mengisolasi serabut saraf dan membantu mempercepat komunikasi di otak. Penurunan tersebut diikuti dengan pengaktifan program perbaikan untuk memulihkan isolasi tersebut.
Ketika penyakit ini berkembang, fase selanjutnya melibatkan hilangnya neuron yang jauh lebih luas, termasuk jenis neuron rangsang dan penghambat tertentu. Yang mengejutkan, pola-pola hilangnya sel-sel ini semuanya terkonsentrasi di lapisan atas korteks, menunjukkan serangkaian efek di mana hilangnya sel-sel tertentu yang sangat rentan menyebabkan hilangnya sel-sel tetangganya seiring berjalannya waktu.
Temuan ini tidak hanya memetakan perkembangan Alzheimer tetapi juga menyarankan kemungkinan intervensi dini.
“Salah satu tantangan dalam mendiagnosis dan mengobati Alzheimer adalah sebagian besar kerusakan otak terjadi jauh sebelum gejala muncul. Kemampuan untuk mendeteksi perubahan awal ini berarti, untuk pertama kalinya, kita dapat melihat apa yang terjadi pada otak seseorang selama periode awal penyakit ini,” kata Richard J. Hodes, MD, direktur, NIH National Institute on Aging. “Hasil ini secara mendasar mengubah pemahaman para ilmuwan tentang bagaimana Alzheimer membahayakan otak dan akan memandu pengembangan pengobatan baru untuk gangguan yang menghancurkan ini.”
Target Potensial untuk Mencegah Alzheimer
Data dari penelitian ini menunjukkan sebuah narasi tentang bagaimana AD berkembang, kata para penulis:
Perubahan pada sel kekebalan dan sel pendukung otak memicu, atau mengacaukan, peradangan. Hal ini terkait dengan hilangnya neuron SST secara dini, yang secara unik siap mengatur keseimbangan eksitasi dan inhibisi di korteks. Mereka juga berpartisipasi dalam perhatian, pemrosesan masukan sensorik, dan mengoordinasikan komunikasi jarak jauh di berbagai wilayah otak.
Para peneliti berhipotesis bahwa hilangnya sel-sel ini dapat menimbulkan efek domino, mengganggu keseimbangan antara penghambatan dan eksitasi, serta memicu kegagalan sistem secara luas yang pada akhirnya menyebabkan hilangnya neuron dan penurunan kognitif secara luas seperti yang terlihat pada penyakit DA.
Pandangan tentang Alzheimer sebagai gangguan sirkuit yang pada akhirnya mengganggu kognisi bersifat spekulatif, tegas Lein. Namun pemetaan seluler dari studi baru ini mendukung penyusunan ulang penyakit Alzheimer lebih dari sekedar patologi protein yang salah lipatan. “Pemicu awal penyakit mungkin melibatkan protein patologis atau aktivasi mikroglial, namun hilangnya jenis neuron tertentu dan koneksi yang dibuatnyalah yang menyebabkan penurunan kognitif.” Pemahaman yang lebih mendalam ini juga penting untuk mengembangkan pengobatan baru, tambah Lein. Terapi yang ada saat ini yang menargetkan ciri khas DA—plak amiloid dan tau kusut—sering menunjukkan efektivitas yang sederhana dengan efek samping yang serius.
Jika kita bisa mencegah jatuhnya domino seluler yang pertama, mungkin kita bisa mencegah degenerasi yang lebih luas.
“Berbekal informasi ini, mungkin kita bisa menargetkan tidak hanya molekul seperti tau dan amiloid, tapi juga jenis sel yang rentan,” kata Lein. “Mungkin kita bisa melindungi mereka dan mencegah kemunduran mereka—dan seluruh rangkaian peristiwa di hilir.”
Untuk informasi lebih lanjut mengenai penelitian ini, lihat Kerusakan Awal Alzheimer Ditemukan Terjadi Secara Diam-diam, Jauh Sebelum Gejala Muncul.
Referensi: “Atlas sel multimodal terpadu penyakit Alzheimer” oleh Mariano I. Gabitto, Kyle J. Travaglini, Victoria M. Rachleff, Eitan S. Kaplan, Brian Long, Jeanelle Ariza, Yi Ding, Joseph T. Mahoney, Nick Dee, Jeff Goldy, Erica J. Melief, Anamika Agrawal, Omar Kana, Xingjian Zhen, Samuel T. Barlow, Krissy Brouner, Jazmin Campos, John Campos, Ambrose J. Carr, Tamara Casper, Rushil Chakrabarty, Michael Clark, Jonah Cool, Rachel Dalley, Martin Darvas, Song-Lin Ding, Tim Dolbeare, Tom Egdorf, Luke Esposito, Rebecca Ferrer, Lynn E. Fleckenstein, Rohan Gala , Amanda Gary, Emily Gelfand, Jessica Gloe, Nathan Guilford, Junitta Guzman, Daniel Hirschstein, Windy Ho, Madison Hupp, Tim Jarsky, Nelson Johansen, Brian E. Kalmbach, Lisa M. Keene, Sarah Khawand, Mitchell D. Kilgore, Amanda Kirkland, Michael Kunst, Brian R. Lee, Mckaila Leytze, Christine L. Mac Donald, Jocelin Malone, Zoe Maltzer, Naomi Martin, Rachel McCue, Delissa McMillen, Gonzalo Mena, Emma Meyerdierks, Kelly P. Meyers, Tyler Mollenkopf, Mark Montine, Amber L. Nolan, Julie K. Nyhus, Paul A. Olsen, Maiya Pacleb, Chelsea M. Pagan, Nicholas Peña, Trangthanh Pham, Christina Alice Pom, Nadia Postupna, Christine Rimorin, Augustin Ruiz, Giuseppe A. Saldi, Aimee M. Schantz, Nadiya V. Shapovalova, Staci A. Sorensen, Brian Staats, Matt Sullivan, Susan M. Sunkin, Carol Thompson, Michael Tieu, Jonathan T. Ting, Amy Torkelson, Tracy Tran, Nasmil J. Valera Cuevas, Sarah Walling-Bell, Ming-Qiang Wang, Jack Waters, Angela M. Wilson, Ming Xiao, David Haynor, Nicole M. Gatto, Suman Jayadev, Shoaib Mufti, Lydia Ng, Shubhabrata Mukherjee, Paul K. Crane, Caitlin S. Latimer, Boaz P. Levi, Kimberly A. Smith, Jennie L. Close, Jeremy A. Miller, Rebecca D. Hodge, Eric B. Larson, Thomas J. Grabowski, Michael Hawrylycz, C. Dirk Keene dan Ed S. Lein, 14 Oktober 2024, Ilmu Saraf Alam.
DOI: 10.1038/s41593-024-01774-5
Penelitian yang dilaporkan dalam publikasi ini didukung oleh National Institute on Aging NIH (U19AG060909, P30AG066509, U19AG066567). Konten tersebut sepenuhnya merupakan tanggung jawab penulis dan tidak mewakili pandangan resmi NIH.
