Bagaimana sel T mobil secara strategis memanfaatkan dinamika molekuler untuk membunuh kanker
Sebuah studi inovatif dari Baylor College of Medicine mengeksplorasi bagaimana dua jenis sel T menargetkan kanker, menjelaskan mekanisme pembunuhan mereka yang berbeda.
Sebuah studi baru yang diterbitkan hari ini (10 Januari) di Kemajuan Sains mengungkapkan wawasan baru tentang bagaimana dua jenis umum sel T antigen reseptor chimeric (CAR) menargetkan dan menghancurkan kanker. Para peneliti dari Baylor College of Medicine, Texas Children's Cancer Center, dan Pusat Terapi Sel dan Gen, bekerja sama dengan Houston Methodist Hospital dan Texas Children's Hospital, menyelidiki dinamika molekuler di sinaps imun – situs kritis di mana sel T Car Bind sel kanker.
Studi ini bertujuan untuk mengungkap bagaimana sel T CAR dengan domain pensinyalan yang berbeda beroperasi pada tingkat molekuler dan seluler. Pengetahuan ini dapat memandu pengembangan terapi sel T yang dirancang untuk meningkatkan efektivitasnya, terutama terhadap kanker yang sulit diobati di luar keganasan sel B.
Analogi sprint vs maraton dalam sel T mobil
“Kami melihat dua jenis sel T mobil yang berbeda. Sel pertama, CD28.ζ-cart, seperti pelari cepat. Mereka membunuh sel kanker dengan cepat dan efisien, tetapi aktivitas mereka berumur pendek. Sel kedua, 4-1BB.ζ-kereta, seperti pelari maraton. Mereka membunuh sel kanker secara konsisten dalam waktu yang lama, ”kata penulis senior Dr. Nabil Ahmed, profesor pediatri – hematologi dan onkologi di Baylor dan Texas Children. “Kita perlu memahami apa yang terjadi pada tingkat molekuler sehingga kita dapat merekayasa sel T mobil untuk menyesuaikan perilaku pembunuhan mereka untuk menargetkan keganasan yang sulit diobati, seperti tumor padat.” Ahmed juga merupakan anggota Pusat Terapi Sel dan Gen dan Pusat Kanker Komprehensif Dan L Duncan.
Investigasi dinamika molekuler pada sinaps imun
Dipimpin oleh penulis pertama Dr. Ahmed Gad, rekan postdoctoral di laboratorium Ahmed, tim peneliti memeriksa dinamika molekuler di kekebalan tubuh sinaps. Tim membiopsi sinaps imunologis sel T mobil dengan mengisolasi rakit lipid membran-molekul kaya kolesterol pada permukaan sel di mana sebagian besar interaksi molekuler antara sel terjadi.
Mereka menemukan bahwa molekul CD28.ζ-mobil antar-jemput melalui sinaps imun dengan cepat, bekerja dalam beberapa menit untuk membunuh sel kanker. Ini memungkinkan pemulihan sel T mobil cepat dan penguasaan “pembunuhan berantai” sel kanker. Sebaliknya, para peneliti menemukan bahwa molekul 4-1BB.ζ-mobil berlama-lama di rakit lipid dan sinaps imun. Sel T 4-1BB.ζ mobil berlipat ganda dan bekerja bersama, menghasilkan pembunuhan “kolaboratif” sel tumor yang berkelanjutan.
Mengadaptasi sel T mobil untuk tumor yang sulit diobati
“Mengamati pola dinamika yang berbeda antara molekul tunggal membantu kita memahami gambaran besar tentang bagaimana produk ini bekerja,” kata Gad. “Selanjutnya, kami sedang mempelajari cara mengadaptasi secara dinamis sel T mobil ini pada tingkat sinaps untuk membuatnya lebih efektif.”
“Tumor sangat canggih. Kita perlu menyesuaikan alat kita dengan biologi penyakit. Ini mungkin melibatkan penggunaan beberapa alat yang bekerja dengan berbagai cara pada berbagai tahap, ”tambah Ahmed.
Referensi: “Dinamika Molekuler pada Rakit Lipid Sinaps Imun Mempengaruhi Perilaku Sitolitik Sel T Car” oleh Ahmed Z. Gad, Jessica S. Morris, Lea Godret-Miertschin, Melisa J. Montalvo, Sybrina S. Kerr, Harrison Berger, Jessica CH Lee, Amr M. Saadeldin, Mohammad H. Abu-Arja, Shuo Xu, Spyridoula Vasileiou, Rebecca M. Brock, Kristen Fousek, Mohamed F. Sheha, Madhuwanti Srinivasan, YongshUai Li, Arish Saiedi, Kandice R. Levent R. Levent. Leen, Maksim Mamonkin, Alexandre Carisey, Navin Varadarajan, Meenakshi Hegde, Sujith K. Joseph, Ilya Levental, Malini Mukherjee dan Nabil Ahmed, 10 Januari 2025, Kemajuan Sains.
Doi: 10.1126/sciadv.adq8114
Penulis lain yang berkontribusi pada karya ini termasuk Jessica S. Morris, Lea Godret-Miertschin, Melisa J. Montalvo, Sybrina S. Kerr, Harrison Berger, Jessica Ch Lee, Amr M. Saadeldin, Mohammad Abu-Arja, Shuo Xu, Spyridoula Vasileiou , Rebecca M. Brock, Kristen Fousek, Mohamed F. Sheha, Madhuwanti Srinivasan, Yongshuai Li, Arash Saeedi, Kandice Levental, Ann M. Leen, Maksim Mamonkin, Alexandre Carisey, Navin Varadarajan, Meenakshi Hegde, Sujith K. Joseph, Ilya Levental dan Malini Mukherjee. Mereka berafiliasi dengan satu atau lebih dari institusi berikut: Baylor College of Medicine, Rumah Sakit Anak Texas, Pusat Terapi Sel dan Gen, Pusat Kanker Komprehensif Dan L Duncan, Universitas Houston, dan Universitas Virginia.
Pekerjaan ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional U54 Moonshot Grant, National Cancer Institute, Institut Pencegahan dan Penelitian Kanker Texas, The Be Brooks Brave Fund Foundation Fellowship St. Baldrick, Stand Up To Cancer, The Pediatric Cancer Dream Translational Grant St. Baldrick, Triumph Over Kids Cancer Foundation, Alex Moll Family Fund, dan Faris Foundation. Lihat publikasi untuk daftar lengkap detail pendanaan.
