Ilmuwan Menemukan Kunci Protein untuk Mencegah Kerusakan Otot
Penelitian baru telah merinci bagaimana UNC45, protein pendamping, membedakan antara miosin yang sehat dan rusak dalam sel otot, membimbingnya ke perakitan atau degradasi yang tepat.
Pendamping adalah mesin molekuler yang membantu protein dalam sel melipat ke bentuk yang tepat. Diantaranya, UNC45 memainkan peran penting dalam kesehatan otot dengan memastikan fungsi miosin yang tepat, protein utama yang penting untuk pergerakan otot. UNC45 mengatur hal ini dengan mengarahkan miosin yang rusak ke jalur degradasi sambil mengarahkan miosin yang terlipat dengan benar menuju perakitan. Para peneliti dari laboratorium Tim Clausen di IMP telah mengungkap mekanisme di balik proses ini, memberikan wawasan baru tentang bagaimana gangguan pada kendali kualitas myosin dapat menyebabkan gangguan otot yang serius. Temuan mereka telah dipublikasikan di Komunikasi Alam.
Memahami Dinamika Protein Otot
Pergerakan otot bergantung pada interaksi antara dua protein utama: aktin dan miosin. Protein-protein ini meluncur melewati satu sama lain untuk menghasilkan kekuatan yang dibutuhkan untuk bergerak. Agar proses ini bekerja secara efisien, aktin dan miosin harus diatur secara tepat di dalam sarkomer, unit struktural dan fungsional dasar sel otot. Pengaturan ini sangat penting untuk menjaga kesehatan otot, terutama selama berolahraga, saat stres, dan seiring bertambahnya usia.
Peran Pendamping dalam Fungsi Otot
Untuk memastikan protein mencapai bentuk yang benar, sel menggunakan asisten molekuler khusus yang disebut pendamping. Pendamping ini bertindak sebagai pengasuh, membantu protein melipat dan berkumpul dengan benar. Untuk miosin, yang membentuk sekitar 16% dari total protein sel otot, struktur yang tepat sangatlah penting. Salah satu pendamping penting untuk tugas ini adalah UNC45, yang ditemukan di semua organisme eukariotik. Diidentifikasi melalui studi genetik, UNC45 memainkan peran penting dalam membentuk miosin dan menjaga integritas sarkomer. Pentingnya UNC45 terbukti pada kelainan otot parah, yang dikenal sebagai miopati, yang dapat disebabkan oleh mutasi pada gen UNC45.
Selain perannya dalam membantu myosin melipat dengan benar, UNC45 juga membantu menandai dan menghilangkan protein yang rusak, memastikan bahwa hanya myosin optimal yang tersisa di sel otot. Namun, mekanisme molekuler yang tepat dimana UNC45 memenuhi peran gandanya dalam menjaga kesehatan sel otot masih belum diketahui.
Wawasan Baru tentang Mekanisme Kesehatan Otot
Para peneliti dari laboratorium Tim Clausen di IMP telah mengungkapkan rincian molekuler tentang bagaimana UNC45 memediasi kedua proses tersebut. Para ilmuwan menemukan bahwa pendamping dapat membedakan antara miosin yang sehat dan rusak, dan mengarahkannya ke jalur perakitan atau degradasi yang sesuai tergantung pada keadaan lipatannya. Temuan ini juga secara langsung menghubungkan pengendalian kualitas miosin dengan penyakit otot yang berhubungan dengan miosin, sehingga mengungkap adanya hubungan yang belum pernah dijelajahi sebelumnya. Para ilmuwan kini mempublikasikan penelitian mereka di jurnal Komunikasi Alam.
Untuk menurunkan atau tidak, itulah pertanyaannya: bagaimana penolong molekuler memegang kunci kesehatan otot
Protein yang bentuknya salah – termasuk miosin – diidentifikasi dan ditargetkan untuk degradasi melalui proses yang disebut ubiquitination, di mana molekul kecil yang disebut ubiquitin melekat padanya. Penandaan ini menandai protein yang akan dipecah, memastikan bahwa hanya protein yang sehat yang dipertahankan. Mekanisme kendali mutu seperti itu juga penting untuk menjaga sel-sel otot tetap sehat dan berfungsi dengan baik. Selama proses ini, UNC45 berinteraksi dengan penilai protein – yaitu kelas ligase ubiquitin E3 – yang memungkinkannya secara selektif menyalurkan molekul miosin yang rusak ke pemecahannya.
Teknik Tingkat Lanjut Mengungkap Interaksi Protein
Untuk memahami bagaimana UNC45 membedakan antara miosin yang sehat dan yang rusak, para peneliti menciptakan kembali interaksi mereka menggunakan protein dari organisme model. C.elegans, cacing nematoda. Mereka menggunakan teknik-teknik canggih, termasuk spektrometri massa ikatan silang, untuk mengidentifikasi titik kontak yang tepat antara pendamping dan miosin. Metode ini secara kimiawi menghubungkan protein-protein yang berinteraksi, memungkinkan para ilmuwan melihat di mana dan bagaimana mereka terhubung.
“Pendamping UNC45 dapat berinteraksi dengan miosin yang terlipat dengan benar dan bentuk yang salah, sehingga menghasilkan kompleks fungsional yang berbeda,” jelas Antonia Vogel, mantan mahasiswa Program PhD Vienna BioCenter di laboratorium Clausen. Koneksi ini menentukan apakah struktur miosin sehat. Satu kompleks akan rentan terhadap keberadaan dan degradasi, sedangkan kompleks lainnya tidak, dan keadaan pelipatan miosin akan menentukan nasibnya sendiri. “Kami menemukan bagaimana berbagai elemen sistem kendali kualitas protein dalam sel otot bekerja sama dan bersaing untuk memutuskan apakah suatu protein dilipat dengan benar atau diberi label untuk dihilangkan,” simpul Vogel.
Untuk memahami bagaimana miosin berinteraksi dengan UNC45 pada tingkat struktural, para peneliti menggunakan kristalografi sinar-X, suatu teknik yang mencapai resolusi atom protein secara rinci. Protein yang dimurnikan pertama-tama diubah menjadi kristal, kemudian diiradiasi dengan sinar berenergi tinggi. Pola radiasi yang dihasilkan memberikan petunjuk tentang struktur protein. “Kami menemukan satu bagian spesifik dari myosin, FX3Motif HY, memainkan peran penting dalam merekrut dan menghubungkan ke UNC45,” kata Renato Arnese, Asisten Peneliti di lab Clausen. “Motif ini bertindak sebagai sinyal pengenalan yang secara konsisten ditemukan di berbagai organisme.”
Kaitan Antara Kontrol Kualitas Myosin dan Miopati
Selain penting untuk interaksi pendamping-substrat, ia juga terlibat dalam patologi manusia. “Beberapa mutasi spesifik lokasi di wilayah ini mencegah UNC45 terhubung dengan miosin, menyebabkan protein tidak pernah mencapai bentuk yang semestinya,” jelas Arnese. Selain itu, mutasi satu titik di FX3Motif HY dikaitkan dengan miopati perkembangan yang parah, Sindrom Freeman Sheldon (FSS).
“Temuan kami membangun hubungan langsung pertama antara cacat dalam pengendalian kualitas miosin dan timbulnya miopati,” kata Tim Clausen. “Fakta bahwa mutasi pada myosin dan UNC-45 yang menyebabkan penyakit pada manusia juga terjadi C. elegans menjadikan sistem model ini sangat berharga untuk mempelajari kondisi seperti itu.”
Studi ini membuka jalan untuk lebih memahami cara kerja pendamping khusus klien lainnya, dan untuk menyelidiki apakah penyakit otot lainnya dapat berasal dari masalah pengendalian kualitas myosin.
Referensi: “Pelipatan miosin berbantuan UNC-45 bergantung pada motif FX3HY yang dilestarikan yang terlibat dalam Sindrom Freeman Sheldon” oleh Antonia Vogel, Renato Arnese, Ricardo M. Gudino Carrillo, Daria Sehr, Luiza Deszcz, Andrzej Bylicki, Anton Meinhart dan Tim Clausen, 25 Juli 2024, Komunikasi Alam.
DOI: 10.1038/s41467-024-50442-6
