Bioengineers menciptakan “sel pintar” yang mendeteksi dan melawan penyakit secara real-time

Rice Lab Pioneers Kit perakitan untuk sirkuit indera-dan-respons sintetis dalam sel manusia.

Bioengineers University Rice telah menciptakan kit konstruksi inovatif untuk merancang sirkuit indria dan respons khusus dalam sel manusia. Diterbitkan di Sainspenelitian ini menandai kemajuan yang signifikan dalam biologi sintetis, dengan potensi untuk mengubah perawatan untuk penyakit kompleks seperti kanker dan gangguan autoimun.

“Bayangkan prosesor kecil di dalam sel yang terbuat dari protein yang dapat 'memutuskan' bagaimana menanggapi sinyal spesifik seperti peradangan, penanda pertumbuhan tumor, atau kadar gula darah,” kata Xiaoyu Yang, seorang mahasiswa pascasarjana dalam sistem, Ph.D. Program di Rice yang merupakan penulis utama dalam penelitian ini. “Pekerjaan ini membawa kita jauh lebih dekat untuk dapat membangun 'sel pintar' yang dapat mendeteksi tanda -tanda penyakit dan segera melepaskan perawatan yang dapat disesuaikan sebagai respons.”

Pendekatan baru untuk desain sirkuit seluler buatan bergantung pada fosforilasi – sel proses alami yang digunakan untuk merespons lingkungan mereka yang menampilkan penambahan gugus fosfat ke protein. Fosforilasi terlibat dalam berbagai fungsi seluler, termasuk konversi sinyal ekstraseluler menjadi respons intraseluler – misalnya, bergerak, mengeluarkan zat, bereaksi terhadap patogen, atau mengekspresikan gen.

Dalam organisme multiseluler, pensinyalan berbasis fosforilasi sering melibatkan efek multistage, cascading seperti domino yang jatuh. Upaya sebelumnya untuk memanfaatkan mekanisme ini untuk tujuan terapeutik dalam sel manusia telah berfokus pada rekayasa ulang asli, jalur pensinyalan yang ada. Namun, kompleksitas jalur membuat mereka sulit untuk dikerjakan, sehingga aplikasi tetap cukup terbatas.

Perspektif baru tentang desain sirkuit

Namun, berkat temuan baru peneliti Rice, inovasi berbasis fosforilasi dalam rekayasa “sel pintar” dapat melihat peningkatan yang signifikan di tahun-tahun mendatang. Apa yang memungkinkan terobosan ini adalah pergeseran perspektif.

Fosforilasi adalah proses berurutan yang terungkap sebagai serangkaian siklus yang saling berhubungan yang mengarah dari input seluler (yaitu sesuatu yang ditemui sel atau indera di lingkungannya) untuk output (apa yang dilakukan sel sebagai respons). Apa yang disadari tim peneliti – dan berangkat untuk membuktikan – adalah bahwa setiap siklus dalam kaskade dapat diperlakukan sebagai unit dasar, dan unit -unit ini dapat dihubungkan bersama dengan cara baru untuk membangun jalur yang sepenuhnya baru yang menghubungkan input dan output seluler.

“Ini membuka ruang desain sirkuit pensinyalan secara dramatis,” kata Caleb Bashor, asisten profesor bioengineering dan biosciences dan penulis yang sesuai dalam penelitian ini. “Ternyata, siklus fosforilasi tidak hanya saling berhubungan tetapi saling berhubungan – ini adalah sesuatu yang kami tidak yakin bisa dilakukan dengan tingkat kecanggihan ini sebelumnya.

“Strategi desain kami memungkinkan kami untuk merekayasa sirkuit fosforilasi sintetis yang tidak hanya sangat merdu tetapi juga dapat berfungsi secara paralel dengan proses sel sendiri tanpa memengaruhi kelayakan atau laju pertumbuhannya.”

Meskipun ini mungkin terdengar langsung, mencari tahu aturan cara membangun, menghubungkan, dan menyetel unit- termasuk desain output intra dan ekstraseluler- sama sekali tidak. Selain itu, fakta bahwa sirkuit sintetis dapat dibangun dan diimplementasikan dalam sel hidup tidak diberikan.

“Kami tidak perlu berharap bahwa sirkuit pensinyalan sintetis kami, yang seluruhnya terdiri dari bagian protein yang direkayasa, akan berkinerja dengan kecepatan dan efisiensi yang sama seperti jalur pensinyalan alami yang ditemukan dalam sel manusia,” kata Yang. “Tak perlu dikatakan, kami terkejut menemukan hal itu terjadi. Butuh banyak upaya dan kolaborasi untuk melakukannya. ”

Keuntungan dari pendekatan modular

Pendekatan do-it-yourself, modular untuk desain sirkuit seluler terbukti mampu mereproduksi kemampuan tingkat sistem penting dari kaskade fosforilasi asli, yaitu memperkuat sinyal input lemah ke dalam output makroskopik. Pengamatan eksperimental dari efek ini memverifikasi prediksi pemodelan kuantitatif tim, memperkuat nilai kerangka kerja baru sebagai alat dasar untuk biologi sintetis.

Keuntungan berbeda dari pendekatan baru untuk desain sirkuit seluler indera-dan-respons adalah bahwa fosforilasi terjadi dengan cepat hanya dalam detik atau menit, sehingga sirkuit pensinyalan fosfo sintetis baru berpotensi diprogram untuk merespons peristiwa fisiologis yang terjadi pada skala waktu yang sama. Sebaliknya, banyak desain sirkuit sintetis sebelumnya didasarkan pada proses molekuler yang berbeda seperti transkripsi, yang dapat memakan waktu berjam -jam untuk diaktifkan.

Para peneliti juga menguji sirkuit untuk sensitivitas dan kemampuan untuk menanggapi sinyal eksternal seperti faktor radang. Untuk membuktikan potensi translasi, tim menggunakan kerangka kerja untuk merekayasa sirkuit seluler yang dapat mendeteksi faktor-faktor ini dan dapat digunakan untuk mengontrol flare-up autoimun dan mengurangi toksisitas terkait imunoterapi.

“Penelitian kami membuktikan bahwa adalah mungkin untuk membangun sirkuit yang dapat diprogram dalam sel manusia yang merespons sinyal dengan cepat dan akurat, dan itu adalah laporan pertama dari kit konstruksi untuk rekayasa sirkuit fosforilasi sintetis,” kata Bashor, yang juga melayani sebagai wakil direktur Rice Sintetis di Institute, yang diluncurkan awal tahun ini.

Caroline Ajo-Franklin, yang menjabat sebagai direktur institut, mengatakan temuan penelitian ini adalah contoh dari pekerjaan transformatif yang dilakukan peneliti beras dalam biologi sintetis.

“Jika dalam 20 tahun terakhir, ahli biologi sintetis telah belajar bagaimana memanipulasi cara bakteri secara bertahap menanggapi isyarat lingkungan, karya Bashor Lab yang melingkarkan kami ke depan ke perbatasan baru-mengendalikan respons langsung sel mamalia,” kata Cancers, dan Ajo-Franklin, seorang profesor bioscience, bioengineering, bioengineer, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengial, dan bioengineer, dan bioengical, dan bioengial, dan bioengial, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengial, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, dan bioengical, bioengical, dan bioengical, bioengical, dan bioengical.

Referensi: “Teknik jaringan pensinyalan fosforilasi sintetis dalam sel manusia” oleh Xiaoyu Yang, Jason W. Rocks, Kaiyi Jiang, Andrew J. Walters, Kshitij Rai, Jing Liu, Jason Nguyen, Scott D. Olson, Pankaj Mehta, James J. Collins, Nichole M. Sains.
Doi: 10.1126/science.adm8485

Penelitian ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (R01EB029483, R01EB032272, R21NS116302, 5R35GM119461), Kantor Penelitian Angkatan Laut (N00014-21-1-4006), Yayasan Robert J. Kleberg Jr dan Helen C. (1842494).