Senjata rahasia kanker? Ilmuwan memecahkan misteri filopodia 40 tahun

Filopodia membantu sel bergerak tetapi juga membantu penyebaran kanker. Para ilmuwan telah mengungkapkan bagaimana protein Fascin membangun struktur ini, membuka jalan bagi perawatan kanker yang lebih baik.

Beberapa sel tubuh tetap berlaku seumur hidup, sementara yang lain bebas untuk bergerak. Untuk bepergian, sel-sel migrasi ini bergantung pada filopodia-tonjolan yang sensitif seperti jari yang membentang dari membran sel ke lingkungan sekitarnya. Dalam sel yang sehat, filopodia dapat menyelamatkan nyawa, seperti ketika sel kekebalan tubuh bergegas ke lokasi infeksi. Namun, mereka juga dapat menyebabkan kerusakan, karena sel -sel kanker metastasis menggunakannya untuk menyerang area baru tubuh.

Filopodia terdiri dari bundel heksagonal protein yang menyediakan struktur dan kekuatan. Selama lebih dari 40 tahun, para ilmuwan telah berjuang untuk memahami bagaimana bundel rumit ini berkumpul. Sekarang, para peneliti di Laboratorium Biofisika dan Mekanobiologi Struktural Universitas Rockefeller telah memecahkan bagian utama dari teka -teki itu, menggunakan teknologi pencitraan canggih untuk mengungkapkan bagaimana protein yang mendasarinya membentuk struktur kohesif ini.

Temuan, diterbitkan di https://www.youtube.com/watch?v=ptzgyolzef8
Bundel heksagonal filamen aktin yang dihubungkan bersama oleh protein fascin. Kredit: Laboratorium Biofisika dan Mekanobiologi Struktural di Universitas Rockefeller

Salah satu jenis perakitan tingkat tinggi adalah bundel heksagonal yang ditemukan dalam filopodia. Protein yang disebut Fascin mengikat dan menjembatani pasangan filamen aktin, menjahitnya ke dalam bundel. Bundel ini kemudian terbungkus dalam tabung membran panjang untuk membentuk filopodia, yang harus cukup kuat untuk menonjol di luar sel dan cukup lunak untuk menyapu lingkungan.

“Mereka mencapai titik sweet antara kekuatan dan fleksibilitas,” kata Alushin.

Bagaimana Fascins Mengelola Majelis ini telah menjadi “tidak diketahui” selama beberapa dekade. Pada tahun 1970-an, para ilmuwan mencoba menciptakan kembali bundel heksagonal dengan menggunakan dowel kayu yang mewakili filamen aktin dengan potongan-potongan kayu kecil yang mewakili jembatan seperti fascin yang diselingi di antara mereka. Tidak mungkin membuat bundel tanpa mendistorsi ersatz fascin.

Tampilan yang lebih baik

Baru-baru ini, teknologi pencitraan tinggi seperti cryo-em dan tomography memungkinkan gambar pertama dari bundel ini, tetapi mereka hanya melihat sekilas. Untuk studi saat ini, para peneliti, yang dipimpin bersama oleh Gong dan mantan mahasiswa pascasarjana Rockefeller Matthew Reynolds, secara signifikan meningkat pada pendekatan analisis gambar komputasi yang mereka kembangkan pada tahun 2022 yang melibatkan “denoising” gambar.

Hasilnya adalah gambar tiga dimensi yang jelas dari protein Fascin saat mereka menjembatani filamen aktin.

“Kami melihat bundel nyata yang terdiri dari ribuan molekul fascin dan ratusan filamen aktin, dan kami dapat memetakan posisi spasial mereka,” kata Gong. “Kami melihat bagaimana struktur Fascin memunculkan fungsinya sebagai bundler aktin dan menemukan kimia terperinci dari situs pengikatan aktinnya.”

Salah satu temuan yang paling mengejutkan adalah bahwa Fascin cukup improvisasi. Ada banyak cara bagi protein untuk membangun bundel.

Fascin mungkin telah mengembangkan keterampilan ini karena bahan konstruksi yang dipertanyakan yang harus dikerjakannya. “Karena filamen aktin seperti pita bengkok, mereka tidak bagus untuk membangun struktur heksagonal yang kuat seperti yang Anda temukan di filopodia,” catat Gong.

Untuk mengatasi masalah ini, Fascin memiliki fleksibilitas struktural yang memungkinkannya menyelinap di antara filamen di berbagai tempat dan melipat dirinya menjadi bentuk yang diperlukan untuk menghubungkannya bersama.

“Protein Fascin dapat mengakomodasi semua jenis ketidaksempurnaan. Ini bertindak seperti engsel molekuler yang dapat menahan sejumlah posisi perantara antara terbuka dan tertutup. Itu juga dapat memutar posisinya untuk kecocokan yang lebih baik, ”kata Alushin. “Meskipun merupakan protein kecil dan seolah -olah sederhana, ia memiliki perilaku fisik yang sangat rumit.”

Menghentikan filopodia di jalurnya

Disregulasi Fascin adalah biomarker klinis untuk kanker metastasis. Dalam sel-sel migrasi, kelebihan fascin menyebabkan kegilaan filopodia, yang dapat mempercepat metastasis. Dan sel -sel stasioner dengan terlalu banyak fascin mendapatkan kemampuan yang abnormal – dan berbahaya – untuk bergerak.

“Ketika ekspresi berlebih ini terjadi dalam sel yang harus dikunci pada tempatnya, seperti sel epitel, mereka dapat membangun filopodia, yang seharusnya tidak dimiliki,” kata Alushin. “Kemudian mereka dapat merangkak menjauh dari tetangga mereka dan dalam prosesnya meninggalkan fungsi seluler biasa mereka.”

Temuan mereka dapat membantu meningkatkan desain dan efektivitas inhibitor fascin, yang saat ini dalam uji klinis, tambah Gong. Inhibitor ini bertujuan untuk menghentikan metastasis dengan mencegah Fascin dari mengikat filamen aktin dan mengumpulkannya ke dalam bundel di dalam filopodia. Diimobilisasi, sel -sel kanker dihentikan di jalurnya.

Diperkirakan bahwa inhibitor bekerja dengan memblokir situs-situs pengikat aktin Fascin, tetapi para peneliti Rockefeller menemukan bahwa sebaliknya, mereka mencegah Fascin menjalani perubahan bentuk yang diperlukan agar sesuai dengan lokasi yang mengikat-pemahaman baru yang diharapkan tim dapat diterjemahkan ke dalam aplikasi klinis.

“Kami telah dapat merinci prinsip -prinsip desain penting untuk bundel, yang bisa menjadi informasi yang sangat membantu untuk menemukan cara baru untuk mengganggu konstruksi mereka,” kata Alushin.

Referensi: “Plastisitas Struktural Fascin memediasi konstruksi bundel aktin fleksibel” oleh Rui Gong, Matthew J. Reynolds, Keith R. Carney, Keith Hamilton, Tamara C. Bidone dan Gregory M. Alushin, 20 Januari 2025, Alam Struktural & Biologi Molekuler.
Doi: 10.1038/s41594-024-01477-2