Menulis Ulang Buku Teks Biologi: Ilmuwan Johns Hopkins Membongkar Asumsi Berabad-abad Tentang Sel Otak

Akson dalam sel otak lebih menyerupai untaian mutiara daripada tabung halus, menurut peneliti Johns Hopkins. Penemuan ini, dibantu oleh pencitraan dan pemodelan tingkat lanjut, mengungkapkan bagaimana sifat fisik dan membran mempengaruhi struktur dan fungsi akson, menantang keyakinan lama dan menawarkan wawasan tentang sinyal otak dan penyakit.

Buku teks biologi mungkin perlu direvisi, menurut para ilmuwan Johns Hopkins Medicine, yang telah menyajikan bukti baru yang menunjukkan bahwa struktur sel otak mamalia yang mirip lengan mungkin memiliki bentuk yang berbeda dari asumsi para ilmuwan selama lebih dari satu abad.

Studi mereka terhadap sel otak tikus menunjukkan bahwa akson sel – struktur mirip lengan yang menjangkau dan bertukar informasi dengan sel otak lainnya – bukanlah tabung silinder yang sering digambarkan dalam buku dan situs web, melainkan lebih seperti mutiara pada seutas tali.

Sebuah laporan tentang temuan ini baru-baru ini diterbitkan di jurnal Ilmu Saraf Alam.

“Memahami struktur akson penting untuk memahami sinyal sel otak,” kata Shigeki Watanabe, Ph.D., profesor biologi sel dan ilmu saraf di Fakultas Kedokteran Universitas Johns Hopkins. “Akson adalah kabel yang menghubungkan jaringan otak kita, memungkinkan pembelajaran, memori, dan fungsi lainnya.”

Para ilmuwan telah mengetahui bahwa struktur mirip mutiara di akson, yang disebut sebagai manik-manik akson, dapat berkembang pada sel-sel otak yang sekarat dan pada orang dengan penyakit Parkinson dan penyakit neurodegeneratif lainnya karena hilangnya integritas membran dan kerangka pada neuron.

Dalam kondisi normal, akson dianggap berbentuk seperti tabung dengan diameter yang sebagian besar konstan dan kadang-kadang struktur seperti gelembung (varises sinaptik yang menampung gumpalan neurotransmiter, yang memungkinkan sinyal ke sel-sel otak lainnya).

Menyelidiki Axon Pearling

Watanabe awalnya melihat akson berulang kali muncul di sistem saraf cacing dan semakin penasaran dengan strukturnya setelah berdiskusi dengan ilmuwan Swiss Graham Knott, Ph.D. Sebuah tim peneliti dari Universitas Harvard telah menerbitkan sebuah penelitian pada tahun 2012 yang mengidentifikasi komponen “kerangka” berulang dalam akson, sehingga pasangan peneliti tersebut mendiskusikan eksperimen untuk menghilangkan kerangka akson untuk melihat apakah struktur mutiaranya hilang, kata Watanabe.

Mahasiswa pascasarjana Johns Hopkins dan penulis pertama studi Jacqueline Griswold menguji ide tersebut tetapi tidak menemukan efek pada axon pearling.

Kemudian, Watanabe dan Griswold bekerja dengan rekan teoritis biofisika Padmini Rangamani, Ph.D., profesor farmakologi di Fakultas Kedokteran Universitas California San Diego, untuk melihat lebih dekat sifat fisik akson.

Untuk dapat melihat akson pada sel otak (neuron) yang berukuran 100 kali lebih kecil dari lebar rambut manusia, para ilmuwan menggunakan mikroskop elektron pembeku tekanan tinggi. Seperti mikroskop elektron standar, yang menembakkan berkas elektron ke sel untuk menguraikan strukturnya, Watanabe dan timnya membekukan neuron tikus untuk mempertahankan bentuk strukturnya.

“Untuk melihat "skala nano" mengacu pada dimensi yang diukur dalam nanometer (nm), dengan satu nanometer sama dengan sepersejuta meter. Skala ini mencakup ukuran sekitar 1 hingga 100 nanometer, yang menampilkan sifat fisik, kimia, dan biologi unik yang tidak terdapat pada material curah. Pada skala nano, material menunjukkan fenomena seperti efek kuantum dan peningkatan rasio luas permukaan terhadap volume, yang secara signifikan dapat mengubah perilaku optik, listrik, dan magnetnya. Karakteristik ini menjadikan material berskala nano sangat berharga untuk berbagai aplikasi, termasuk elektronik, kedokteran, dan ilmu material.

” data-gt-translate-attributes=”[{” attribute=”” tabindex=”0″ role=”link”>nanoscale structures with standard electron microscopy, we fix and dehydrate the tissues, but freezing them retains their shape — similar to freezing a grape rather than dehydrating it into a raisin,” says Watanabe.

The researchers studied three types of mouse neurons: ones grown in the lab, those taken from adult mice, and those taken from mouse embryos. The neurons were nonmyelinated (they were without the myelin-insulating cover that surrounds the axon).

The researchers found the bubbly, pear shape of axons among all of the tens of thousands of images taken of the tissue samples.

The scientists named the pearl-like structures in which the axon swells “non-synaptic varicosities.”

“These findings challenge a century of understanding about axon structure,” says Watanabe.

Insights from Mathematical Modeling and Experiments

The scientists also used mathematical modeling to see if the axon membrane influenced the shape or presence of the pearl on a string structure. They found that simple mechanical models could be used to explain these structures very effectively.

Furthermore, experiments with the mathematical model and mouse brain samples showed that increasing the concentration of sugars in the solution around the axon or decreasing tension in the axonal membranes reduced the pearl structures’ size.

In another experiment, the scientists removed cholesterol from the neuron’s membrane to make it less stiff and more fluid-like. Under this condition, they found less pearling in both mathematical models and mouse neurons, along with reduced ability of the axon to transmit electrical signals.

“A wider space in the axons allows ions [chemical particles] untuk melewatinya dengan lebih cepat dan menghindari kemacetan lalu lintas,” kata Watanabe.

Para ilmuwan juga menerapkan stimulasi listrik frekuensi tinggi pada neuron tikus, yang membuat struktur mutiara di sepanjang akson membengkak, rata-rata, 8% lebih panjang dan 17% lebih lebar selama setidaknya 30 menit setelah stimulasi dan meningkatkan kecepatan sinyal listrik. Namun, ketika kolesterol dikeluarkan dari membran, mutiara akson kehilangan bentuk bengkaknya dan tidak mengalami perubahan kecepatan sinyal listrik.

Tim peneliti berencana untuk memeriksa “lengan” aksonal di jaringan otak manusia yang diambil dengan izin dari orang yang menjalani operasi otak dan mereka yang meninggal karena penyakit neurodegeneratif. Pekerjaan ini menjadi dasar hibah Multiple Principal Investigator yang baru-baru ini diberikan kepada Watanabe dan Rangamani dari Institut Kesehatan Mental Nasional.

Referensi: “Mekanika membran menentukan morfologi dan fungsi mutiara aksonal pada tali” oleh Jacqueline M. Griswold, Mayte Bonilla-Quintana, Renee Pepper, Christopher T. Lee, Sumana Raychaudhuri, Siyi Ma, Quan Gan, Sarah Syed, Cuncheng Zhu, Miriam Bell, Mitsuo Suga, Yuuki Yamaguchi, Ronan Chéreau, U. Valentin Nägerl, Graham Knott, Padmini Rangamani dan Shigeki Watanabe, 2 Desember 2024, Ilmu Saraf Alam.
DOI: 10.1038/s41593-024-01813-1

Dana untuk penelitian ini disediakan oleh Johns Hopkins University School of Medicine, Marine Biological Laboratory Whitman Fellowship, Chan Zuckerberg Initiative Collaborative Pair Grant and Supplement Award, Brain Research Foundation Scientific Innovations Award, penghargaan Helis Foundation, dan Institut Kesehatan Nasional (NS111133-01, NS105810-01A11, DA055668-01, 1RF1DA055668-01), Kantor Penelitian Ilmiah Angkatan Udara (FA9550-18-1-0051), Alfred P. Sloan Research Fellowship, beasiswa McKnight Foundation, Klingenstein -Simons Fellowship Award dalam Neuroscience, beasiswa Vallee Foundation, Nasional Science Foundation dan Kavli Institutes di Johns Hopkins dan UC San Diego.

Peneliti lain yang melakukan penelitian adalah Chintan Patel, Renee Pepper, Sumana Raychaudhuri, Quan Gan, Sarah Syed dan Brady Maher dari Johns Hopkins, Mayte Bonilla-Quintana, Christopher Lee, Cuncheng Zhu dan Miriam Bell dari UC San Diego, Siyi Ma dari Laboratorium Biologi Kelautan, Mitsuo Suga dan Yuuki Yamaguchi dari JEOL di Tokyo, serta Ronan Chéreau dan U. Valentin Nägerl dari Université de Bordeaux di Perancis.