Penelitian yang menggunakan alat AI AlphaFold telah mengungkapkan kompleks protein baru yang memulai proses pembuahan antara sperma dan sel telur, sehingga menjelaskan interaksi molekuler yang penting untuk keberhasilan pembuahan.
Penelitian genetik telah mengungkap banyak protein yang terlibat dalam kontak awal antara sperma dan sel telur. Namun, bukti langsung tentang bagaimana protein ini mengikat atau membentuk kompleks untuk memungkinkan pembuahan masih belum jelas. Kini, laboratorium Andrea Pauli di IMP, bekerja sama dengan kolaborator internasional, telah menggabungkan prediksi struktural berbasis AI dengan bukti eksperimental untuk mengungkap kompleks utama pemupukan. Temuan mereka, berdasarkan penelitian pada ikan zebra, tikus, dan sel manusia, dipublikasikan di jurnal Sel.
Mengungkap Misteri Penggabungan Seluler
Pembuahan adalah langkah awal pembentukan embrio, dimulai dengan perjalanan sperma menuju sel telur, dipandu oleh sinyal kimia. Ketika sperma mencapai sel telur, ia mengikat permukaan sel telur melalui interaksi protein tertentu. Pengikatan ini mempersiapkan membran mereka untuk bergabung, memungkinkan materi genetik mereka bergabung dan menciptakan zigot—sel tunggal yang pada akhirnya akan berkembang menjadi organisme baru.
Meskipun banyak kemajuan telah dicapai dalam memahami tahap-tahap awal ini, mekanisme pasti yang memungkinkan sperma dan sel telur bertemu dan menyatu masih sulit dipahami. Tidak seperti kebanyakan sel, yang mempertahankan pemisahan dan identitas berbeda, sel sperma dan sel telur secara unik terspesialisasi untuk menjalani fusi. Proses ini melibatkan rangkaian peristiwa molekuler yang sangat diatur dan baru mulai diungkap oleh para ilmuwan.
“Ciuman Kehidupan” Telur dan Sperma
Selama 20 tahun terakhir, banyak protein telah diidentifikasi sebagai protein penting untuk interaksi antara sperma dan sel telur mamalia. Namun, hanya dua—Izumo1, yang ditemukan di permukaan sperma, dan Juno, yang terletak di membran sel telur—telah dipastikan berikatan langsung satu sama lain untuk memfasilitasi pembuahan.
Dengan menggunakan kemajuan terbaru dari alat Kecerdasan Buatan (AI) AlphaFold, laboratorium Andrea Pauli di IMP dan kolaborator internasional kini mengidentifikasi kompleks protein baru yang memfasilitasi hubungan molekuler pertama antara sperma dan sel telur dan menunjukkan fungsinya dalam organisme hidup. Temuannya, dipublikasikan di jurnal Sel, mengungkapkan bahwa mekanisme kunci-dan-kunci mendasar yang penting untuk pembuahan juga dimiliki oleh semua pihak[{” attribute=”” tabindex=”0″ role=”link”>vertebrates.
AI Unlocks Foundations of Fertilization
The fusion of sperm and egg is a highly selective, one-time event that will kickstart the development of a whole new organism. This process relies on a specialised molecular machinery unique to these cell types. Over the years, genetic screens have helped scientists identify several proteins involved.
Researchers turned to AI to go beyond a list of genes important for fertilization, aiming instead to reveal how these elements function and interact at the molecular level. They used ‘AlphaFold Multimer’, an advanced software that extends the original AlphaFold technology—which predicts individual protein structures based on their sequences—to forecast how different proteins interact with each other and form complexes.
Kompleks Protein Baru Diidentifikasi
Dengan memfokuskan analisis awal mereka pada protein yang diketahui ditemukan pada permukaan sperma, tim tersebut menggunakan alat AI untuk mengidentifikasi potensi pemain tambahan dalam pembuahan. “Kami mengumpulkan daftar protein yang diprediksi berada di membran sperma dan melakukan pemeriksaan bioinformatik termasuk ribuan prediksi menggunakan AlphaFold,” jelas Victoria Deneke, postdoc di lab Pauli dan salah satu penulis pertama studi tersebut. “AlphaFold memperkirakan protein mana yang mungkin berinteraksi satu sama lain dan menyarankan kandidat yang menjanjikan untuk pengujian lebih lanjut.”
Melalui penyaringan awal ini, mereka menemukan bahwa dua protein terkait kesuburan yang sebelumnya diketahui pada permukaan sperma—Izumo1 dan Spaca6—tidak hanya berinteraksi satu sama lain, tetapi juga dengan faktor ketiga yang sebelumnya tidak diketahui: Tmem81. “Kami terkejut menemukan sebuah protein baru yang belum pernah dikarakterisasi sebelumnya,” jelas Andreas Blaha, salah satu penulis pertama dan mahasiswa di Program PhD Vienna BioCenter. “Yang benar-benar membuat kami bersemangat adalah sekarang kami memiliki cara untuk memvisualisasikan bagaimana dua protein yang sudah diketahui berinteraksi bersama dengan faktor baru ini untuk membentuk trimer.”
Para ilmuwan memvalidasi prediksi AI melalui eksperimen pada organisme hidup– mulai dari organisme model ikan zebra hingga tikus, serta sel manusia. Mereka mengkonfirmasi tidak hanya bahwa trimer ini terbentuk di dalam sel, tetapi juga ada di berbagai sel jenis dari kelompok vertebrata yang berbeda—dan jika gagal terbentuk, hewan tersebut menjadi mandul. “Trimer ini melekat pada membran sel sperma, dan dua dari tiga protein tersebut membentuk tempat pengikatan protein telur pada ikan zebra,” lanjut Blaha.
Perspektif Evolusioner tentang Pemupukan
Kompleks pada membran sperma ditemukan berinteraksi dengan penjaga gerbang telur ikan zebra, Bouncer, yang terletak di permukaan telur. Bouncer berfungsi sebagai kunci yang hanya memberikan akses ke telur dengan kunci yang tepat, sama seperti mamalia Juno.
Kompleks trimerik sperma secara evolusioner dilestarikan di seluruh vertebrata, sementara protein telur yang berinteraksi telah berubah pada spesies berbeda untuk memediasi pengikatan sperma dan sel telur.
Kesimpulan: Signifikansi Penemuan
“Identifikasi kompleks tiga protein ini merupakan langkah maju yang besar,” kata Andrea Pauli. “Fakta bahwa sistem ini dipertahankan selama jutaan tahun evolusi menunjukkan betapa pentingnya proses gembok dan kunci ini. Namun yang benar-benar mengejutkan adalah bahwa pemangkas sperma yang dilestarikan menggunakan protein telur yang tidak terkait secara evolusi untuk menempel pada permukaan sel telur—keberagaman evolusioner menghasilkan mekanisme universal, tepat pada awal kehidupan!”
Referensi: “Kompleks pembuahan yang dilestarikan menjembatani sperma dan sel telur pada vertebrata” oleh Victoria E. Deneke, Andreas Blaha, Yonggang Lu, Johannes P. Suwita, Jonne M. Draper, Clara S. Phan, Karin Panser, Alexander Schleiffer, Laurine Jacob, Theresa Humer, Karel Stejskal, Gabriela Krssakova, Elisabeth Roitinger, Dominik Handler, Maki Kamoshita, Tyler DR Vance, Xinyin Wang, Joachim M. Surm, Yehu Moran, Jeffrey E. Lee, Masahito Ikawa dan Andrea Pauli, 17 Oktober 2024, Sel.
DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.035
