Studi Stanford Baru Mendefinisikan Ulang Hubungan Dopamin-Serotonin

Dopamin dan serotonin bekerja sama, namun bertentangan, untuk menyeimbangkan pencarian penghargaan dan pemikiran jangka panjang. Penelitian Stanford menunjukkan bahwa menargetkan interaksi ini dapat meningkatkan pengobatan untuk gangguan seperti kecanduan dan depresi.

Jika Anda pernah mendengar tentang dua neurotransmiter kimiawi otak, mungkin memang demikian dopamin dan serotonin. Jangan pedulikan bahwa glutamat dan GABA menangani sebagian besar pekerjaan – daya tarik dopamin sebagai “bahan kimia kesenangan” dan serotonin sebagai penstabil suasana hati yang lembut itulah yang menjadi berita utama.

Tentu saja, sebagian besar berita utama salah. Peran Dopamin dalam membentuk perilaku melampaui konsep sederhana seperti “kesenangan” atau bahkan “hadiah”. Dan fakta bahwa antidepresan SSRI yang meningkatkan serotonin membutuhkan waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan untuk bekerja menunjukkan bahwa sebenarnya bukan lonjakan kadar serotonin yang menyebabkan depresi, namun beberapa perubahan yang masih misterius di sirkuit otak hilir.

Sebuah studi baru dari Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford mengungkapkan aspek baru lain dari molekul pengatur suasana hati ini. Penelitian yang dipublikasikan di Alamuntuk pertama kalinya menunjukkan dengan tepat bagaimana dopamin dan serotonin bekerja sama – atau lebih tepatnya, berlawanan – untuk membentuk perilaku kita.

“Selain keterlibatannya dalam perilaku kita sehari-hari, dopamin dan serotonin juga terlibat dalam berbagai gangguan neurologis dan kejiwaan: kecanduan, autisme, depresi, skizofrenia, Parkinson, dan banyak lagi,” kata penulis senior studi Robert Malenka, Profesor Pritzker. Psikiatri dan Ilmu Perilaku di Stanford. “Sangat penting bagi kita untuk memahami interaksinya jika kita ingin membuat kemajuan dalam pengobatan gangguan ini.”

Teorinya: dopamin dan serotonin sama-sama penting untuk membentuk perilaku – tetapi bagaimana caranya?

Penelitian telah lama menunjukkan bahwa dopamin dan serotonin memainkan peran penting dalam pembelajaran dan pengambilan keputusan jenis. Namun, interaksi yang tepat antara neurotransmiter ini masih belum jelas. Meskipun dopamin dikaitkan dengan prediksi dan pencarian imbalan, serotonin tampaknya memoderasi impuls ini dan mendorong pemikiran jangka panjang.

Dua teori utama telah muncul: “hipotesis sinergi”, yang menyatakan bahwa dopamin menangani imbalan jangka pendek sementara serotonin mengelola manfaat jangka panjang, dan “hipotesis oposisi”, yang menyatakan bahwa keduanya bertindak sebagai kekuatan berlawanan yang menyeimbangkan keputusan kita, dengan dorongan dopamin. tindakan segera sementara serotonin menasihati kesabaran.

Studi Stanford baru ini, yang merupakan bagian dari Inisiatif NeuroChoice Wu Tsai Neuro, memberikan uji eksperimental langsung pertama terhadap hipotesis-hipotesis yang bersaing ini.

Eksperimen: kontrol ganda dopamin dan serotonin selama pembelajaran asosiatif

Dipimpin oleh mahasiswa pascasarjana Daniel Cardozo Pinto, tim peneliti menciptakan tikus yang direkayasa khusus yang memungkinkan mereka mengamati dan mengontrol sistem dopamin dan serotonin pada hewan yang sama.

Pendekatan inovatif ini membantu mereka menentukan di mana kedua sistem ini berinteraksi di otak – khususnya di wilayah limbik yang disebut nukleus accumbens, yang memainkan peran penting dalam emosi, motivasi, dan pemrosesan penghargaan.

“Ini adalah proyek yang sangat menuntut secara teknis yang mengharuskan kami mengembangkan strategi baru untuk merekam dan memanipulasi aktivitas beberapa neuromodulator secara bersamaan pada hewan yang terjaga dan berperilaku,” Cardozo Pinto berbagi. Namun, dia menambahkan, “Saya bertahan karena saya sangat curiga bahwa akan ada interaksi menarik antara sistem dopamin dan serotonin yang terlewatkan oleh penelitian lain yang hanya berfokus pada satu neuromodulator pada satu waktu, dan ternyata inilah yang sebenarnya terjadi. kasus.”

Cardozo Pinto dan rekannya menggunakan alat baru yang inovatif untuk mengamati bagaimana sinyal dopamin dan serotonin berubah di nukleus accumbens saat tikus belajar menghubungkan nada dan cahaya yang berkedip dengan hadiah yang manis. Mereka menemukan bahwa sistem dopamin dan serotonin merespons dalam arah yang berlawanan – sinyal dopamin melonjak sebagai respons terhadap hadiah, sementara sinyal serotonin menurun.

Para peneliti kemudian menggunakan manipulasi optogenetik (teknik yang menggunakan cahaya untuk mengontrol neuron yang dimodifikasi secara genetik) untuk secara selektif menumpulkan sinyal normal dari setiap sistem – baik sendiri atau dalam kombinasi – selama pembelajaran hadiah.

Bisa ditebak, mengingat sejarah penelitian yang menghubungkan sistem sinyal ini dengan pembelajaran yang menghargai, memblokir sinyal dopamin dan serotonin membuat tikus tidak mungkin menghubungkan isyarat suara dan cahaya dengan hadiah yang manis. Yang lebih mengejutkan lagi, memulihkan sinyal dopamin atau serotonin saja tidak cukup untuk memungkinkan hewan belajar lagi. Hanya dengan kedua sistem online, hewan dapat berhasil menggunakan isyarat tersebut untuk memprediksi datangnya hadiah.

“Momen paling mengejutkan dan berkesan dalam proyek ini terjadi ketika saya melakukan eksperimen optogenetik pertama saya, di mana saya menguji apakah tikus lebih menyukai pengalaman peningkatan dopamin, penurunan serotonin, atau keduanya secara bersamaan,” kenang Cardozo Pinto. “Kami menempatkan tikus di dalam sebuah kotak dan memasangkan bagian-bagian berbeda dari kotak tersebut dengan masing-masing pengalaman tersebut, sehingga tikus dapat memilih dengan menggunakan kakinya pengalaman mana yang mereka sukai. Saya tidak akan pernah melupakan sensasi berjalan ke ruangan di akhir percobaan untuk melihat semua tikus di sisi kotak mewakili kedua manipulasi secara bersamaan. Sangat jarang dalam sains mendapatkan hasil yang begitu mencolok sehingga Anda dapat langsung melihatnya, dan ini adalah bukti langsung pertama kami yang mendukung hipotesis oposisi dopamin-serotonin yang telah berusia puluhan tahun.”

Di masa depan: koreografi dopamin dan serotonin untuk meningkatkan perawatan psikiatris

Temuan ini menunjukkan bahwa dopamin dan serotonin bekerja sama, namun dengan cara yang berlawanan, untuk membantu otak belajar dari imbalan, kata para peneliti.

Berdasarkan hasil penelitian, mereka mengusulkan agar kedua sistem tersebut berfungsi seperti akselerator dan rem pada mobil. Dopamin mendorong perilaku mencari imbalan dengan memberi sinyal ketika segala sesuatunya lebih baik dari yang diharapkan, sehingga menciptakan sinyal 'pergi'. Sebaliknya, serotonin tampaknya mengerem proses ini, menciptakan sinyal 'berhenti' atau 'tunggu', yang berpotensi membantu kita menjadi lebih sabar dan mempertimbangkan konsekuensi jangka panjang dibandingkan sekadar imbalan langsung. Pembelajaran yang efektif, menurut studi tersebut, memerlukan sinyal 'pergi' dari dopamin dan sinyal 'tunggu' dari serotonin agar organisme dapat mengevaluasi dan merespons peluang yang bermanfaat dengan tepat.

Temuan ini juga memiliki implikasi pada gangguan yang melibatkan disfungsi dopamin dan serotonin, seperti kecanduan, di mana hipersensitivitas dopaminergik dan defisit serotonergik berkontribusi terhadap pencarian imbalan secara kompulsif – dan pada gangguan suasana hati termasuk depresi dan kecemasan, di mana berkurangnya sinyal serotonin dapat mengganggu fleksibilitas perilaku dan jangka panjang. perencanaan jangka waktu.

“Seiring dengan semakin jelasnya peran dopamin dalam pembelajaran penghargaan, sistem dopamin telah menjadi tempat alami untuk memulai penelitian yang menyelidiki penyakit yang melibatkan gangguan pemrosesan penghargaan, seperti kecanduan dan depresi,” kata Cardozo Pinto. “Penelitian kami menunjukkan bahwa sistem dopamin dan serotonin membentuk sistem rem gas sebagai imbalan menunjukkan bahwa penelitian di masa depan akan bermanfaat untuk fokus pada keseimbangan relatif antara kedua sistem ini.”

Misalnya, dalam pengobatan kecanduan, terapi mungkin bertujuan untuk meredam sinyal dopamin yang terlalu aktif sekaligus meningkatkan aktivitas serotonin. Dalam depresi, tujuannya mungkin untuk meningkatkan kedua sistem untuk meningkatkan motivasi dan perencanaan jangka panjang.

Selain itu, kemajuan teknis yang dicapai tim untuk menyelesaikan penelitian ini, mungkin memiliki penerapan jangka panjang untuk penelitian ilmu saraf, tambah Malenka. “Metodologi baru yang kami kembangkan untuk penelitian ini sekarang dapat diterapkan pada sejumlah pertanyaan menarik terkait bagaimana otak memediasi perilaku adaptif dan apa yang salah dalam sistem neuromodulator ini selama gangguan otak yang lazim seperti kecanduan, depresi, dan gangguan spektrum autisme. ”

Referensi: “Kontrol lawan penguatan oleh dopamin striatal dan serotonin” oleh Daniel F. Cardozo Pinto, Matthew B. Pomrenze, Michaela Y. Guo, Gavin C. Touponse, Allen PF Chen, Brandon S. Bentzley, Neir Eshel dan Robert C. Malenka, 25 November 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-08412-x

Pendanaan: Institut Kesehatan Nasional (NIH) hibah (K99DA056573, K08MH123791), Beasiswa Penelitian Pascasarjana NSF, Beasiswa HHMI Gilliam untuk Studi Lanjutan, Hibah Penyelidik Muda Yayasan Penelitian Otak & Perilaku, Penghargaan Karir Burroughs Wellcome Fund untuk Ilmuwan Medis, Jembatan Simons Foundation menuju Kemerdekaan Penghargaan, dana filantropis yang disumbangkan ke Laboratorium Nancy Pritzker di Universitas Stanford, program Beasiswa Berg di Stanford School of Kedokteran, dan Penghargaan Percontohan Inisiatif NeuroChoice dari Wu Tsai Neurosciences Institute.

Minat yang bersaing: Eshel adalah konsultan untuk Boehringer Ingelheim. Bentzley adalah salah satu pendiri Magnus Medical. Malenka adalah anggota dewan penasihat ilmiah MapLight Therapeutics, MindMed, dan Aelis Farma.