Studi Terobosan Autisme Mengungkap Mekanisme Baru dan Perawatan Genetik yang Menjanjikan

Penelitian yang dilakukan oleh Universitas Tel Aviv mengungkapkan wawasan penting terhadap autisme yang disebabkan oleh mutasi SHANK3 dan menunjukkan keberhasilan perbaikan genetik pada tikus yang terkena autisme, sehingga menyarankan jalan pengobatan baru untuk pasien manusia.

Sebuah studi baru dari Universitas Tel Aviv telah memberikan wawasan baru mengenai mekanisme biologis yang mendasari autisme berbasis genetik, khususnya mutasi pada betis3 gen, yang bertanggung jawab atas hampir satu juta kasus autisme di seluruh dunia. Memanfaatkan penemuan ini, tim peneliti menerapkan pengobatan genetik yang meningkatkan fungsi sel yang terkena mutasi, menciptakan landasan untuk terapi masa depan yang menargetkan autisme terkait SHANK3.

Studi tersebut, baru-baru ini diterbitkan di Kemajuan Ilmu Pengetahuandipimpin oleh laboratorium Prof. Boaz Barak dan mahasiswa PhD Inbar Fischer dari Sagol School of Neuroscience dan School of Psychological Sciences di Tel Aviv University, bekerja sama dengan laboratorium Prof. Ben Maoz dari Departemen Teknik Biomedis di Fleischman Fakultas Teknik Universitas Tel Aviv dan Prof. Shani Stern dari Departemen Neurobiologi Universitas Haifa.

Dasar-Dasar Genetik Autisme Dieksplorasi

Prof Barak: “Autisme adalah gangguan perkembangan saraf yang relatif umum. Menurut data saat ini, 1-2% populasi global dan satu dari setiap 36 anak laki-laki di AS didiagnosis menderita penyakit ini. gangguan spektrum autisme (ASD), dengan jumlah yang terus meningkat seiring berjalannya waktu. Autisme disebabkan oleh berbagai faktor – lingkungan, genetik, dan bahkan sosial dan budaya (seperti bertambahnya usia orang tua saat pembuahan).

“Di laboratorium saya, kami mempelajari penyebab genetik autisme. Diantaranya adalah mutasi pada gen yang disebut betis3. Dampak mutasi ini terhadap fungsi neuron otak telah dipelajari secara ekstensif, dan kita mengetahui bahwa protein yang dikode oleh betis3 memainkan peran sentral dalam mengikat reseptor di neuron, penting untuk menerima sinyal kimia (neurotransmiter dan lain-lain) yang digunakan neuron untuk berkomunikasi. Dengan demikian, kerusakan pada gen ini dapat mengganggu transmisi pesan antar neuron, sehingga mengganggu perkembangan dan fungsi otak. Dalam penelitian ini kami berupaya menjelaskan mekanisme lain yang sebelumnya tidak diketahui melalui mutasi pada betis3 gen mengganggu perkembangan otak, menyebabkan kelainan yang bermanifestasi sebagai autisme.”

Secara khusus, tim peneliti berfokus pada dua komponen di otak yang belum dipelajari secara luas dalam konteks ini: sel otak non-neuronal (glia) yang disebut oligodendrosit dan mielin yang dihasilkannya. Jaringan mielin merupakan lapisan lemak yang menyekat serabut saraf (akson), mirip dengan lapisan penyekat yang melapisi kabel listrik. Ketika mielin rusak, sinyal listrik yang dikirimkan melalui akson bisa bocor, mengganggu transmisi pesan antar wilayah otak dan mengganggu fungsi otak.

Wawasan dari Model Tikus Rekayasa Genetik

Tim tersebut menggunakan model tikus yang direkayasa secara genetis untuk autisme, dan memperkenalkan mutasi pada autisme betis3 gen yang mencerminkan mutasi yang ditemukan pada manusia dengan bentuk autisme ini.

Inbar Fischer: “Melalui model ini, kami menemukan bahwa mutasi menyebabkan gangguan ganda pada perkembangan dan fungsi otak: pertama, pada oligodendrosit, seperti pada neuron, protein SHANK3 sangat penting untuk pengikatan dan fungsi reseptor yang menerima sinyal kimia. (neurotransmitter dan lain-lain) dari sel tetangga. Ini berarti bahwa protein cacat yang terkait dengan autisme mengganggu transmisi pesan ke sel-sel pendukung penting tersebut. Kedua, ketika fungsi dan perkembangan oligodendrosit terganggu, produksi mielinnya juga terganggu.

“Myelin yang rusak tidak mengisolasi akson neuron dengan baik, sehingga mengurangi efisiensi transmisi sinyal listrik antar sel otak, serta sinkronisasi aktivitas listrik antar berbagai bagian otak. Dalam model kami, kami menemukan kerusakan mielin di beberapa area otak dan mengamati bahwa perilaku hewan terkena dampak buruknya.”

Kemajuan dalam Perawatan Genetik untuk Autisme

Para peneliti kemudian mencari metode untuk memperbaiki kerusakan yang disebabkan oleh mutasi tersebut, dengan harapan pada akhirnya dapat mengembangkan pengobatan untuk manusia.

Inbar Fischer: “Kami memperoleh oligodendrosit dari otak tikus dengan a betis3 mutasi, dan dimasukkan DNA segmen yang berisi manusia normal betis3 urutan. Tujuan kami adalah memungkinkan gen normal mengkodekan protein yang berfungsi dan normal, yang menggantikan protein yang rusak, akan menjalankan peran pentingnya dalam sel. Kami gembira, setelah pengobatan, sel-sel tersebut mengekspresikan protein SHANK3 normal, memungkinkan konstruksi substrat protein fungsional untuk mengikat reseptor yang menerima sinyal listrik. Dengan kata lain, pengobatan genetik yang kami kembangkan memperbaiki situs komunikasi oligodendrosit, yang penting untuk perkembangan dan fungsi sel sebagai produsen mielin.”

Untuk memvalidasi temuan dari model tikus, tim peneliti menghasilkan sel induk berpotensi majemuk yang diinduksi dari sel kulit seorang gadis penderita autisme yang disebabkan oleh a. betis3 mutasi gen identik dengan yang terjadi pada tikus. Dari sel induk ini, mereka memperoleh oligodendrosit manusia dengan profil genetik yang sama. Oligodendrosit ini menunjukkan kerusakan serupa dengan yang diamati pada tikus.

Implikasi Terhadap Pengobatan dan Pemahaman Autisme

Prof Barak menyimpulkan: “Dalam penelitian kami, kami menemukan dua mekanisme otak baru yang terlibat dalam autisme yang disebabkan secara genetik: kerusakan pada oligodendrosit dan, akibatnya, kerusakan pada mielin yang dihasilkannya. Temuan ini mempunyai implikasi penting – baik secara klinis maupun ilmiah. Secara ilmiah, kami mengetahui bahwa kerusakan mielin memainkan peran penting dalam autisme dan mengidentifikasi mekanisme yang menyebabkan kerusakan pada mielin.

“Selain itu, kami mengungkapkan peran baru protein SHANK3: membangun dan memelihara substrat pengikat fungsional untuk reseptor yang penting untuk penerimaan pesan di oligodendrosit (tidak hanya di neuron). Faktanya, kami menemukan bahwa bertentangan dengan pandangan umum, sel-sel ini memainkan peran penting, jauh melampaui dukungan yang mereka berikan untuk neuron – yang sering dianggap sebagai pemain utama di otak.

“Di bidang klinis, kami memvalidasi pendekatan terapi gen yang menghasilkan peningkatan signifikan dalam perkembangan dan fungsi oligodendrosit yang berasal dari otak tikus yang menjadi model autisme. Temuan ini menawarkan harapan untuk mengembangkan pengobatan genetik pada manusia, yang dapat meningkatkan proses produksi mielin di otak.

“Selanjutnya, menyadari pentingnya gangguan mielin pada autisme—baik terkait dengan betis3 gen atau tidak—membuka jalur baru untuk memahami mekanisme otak yang mendasari autisme dan membuka jalan bagi pengembangan pengobatan di masa depan.”

Referensi: “Mutasi Shank3 merusak sinyal glutamat dan mielinisasi pada model tikus ASD dan OPC yang diturunkan dari iPSC manusia” oleh Inbar Fischer, Sophie Shohat, Yael Leichtmann-Bardoogo, Ritu Nayak, Gal Wiener, Idan Rosh, Aviram Shemen, Utkarsh Tripathi, May Rokach , Ela Bar, Yara Hussein, Ana Carolina Castro, Gal Chen, Adi Soffer, Sari Schokoroy-Trangle, Galit Elad-Sfadia, Yaniv Assaf, Avi Schroeder, Patricia Monteiro, Shani Stern, Ben M. Maoz dan Boaz Barak, 11 Oktober 2024, Kemajuan Ilmu Pengetahuan.
DOI: 10.1126/sciadv.adl4573