Penelitian baru mengungkap kerusakan DNA berumur panjang terkait dengan kanker

Dalam pergeseran inovatif dalam pemahaman kita tentang mutasi, para peneliti telah menemukan jenis DNA Kerusakan pada sel sehat yang dapat tetap tidak diperbaiki selama bertahun -tahun.

Sementara sebagian besar jenis kerusakan DNA diperbaiki oleh mekanisme perbaikan DNA alami tubuh, beberapa bentuk kerusakan dapat menghindari proses ini dan bertahan selama bertahun -tahun, menurut penelitian baru. Kehadiran yang berkepanjangan ini meningkatkan kemungkinan menghasilkan mutasi berbahaya, yang pada akhirnya dapat menyebabkan kanker.

Para ilmuwan dari Wellcome Sanger Institute dan kolaborator mereka mempelajari pohon keluarga dari ratusan sel tunggal dari beberapa orang. Dengan menganalisis pola mutasi bersama di antara sel -sel, mereka merekonstruksi pohon -pohon keluarga ini, mengidentifikasi asal -usul leluhur yang umum.

Temuan mereka mengungkapkan pola -pola warisan mutasi yang mengejutkan, menunjukkan bahwa kerusakan DNA tertentu tetap tidak diperbaiki dalam waktu yang lama. Misalnya, dalam sel induk darah, beberapa bentuk kerusakan dapat bertahan selama dua hingga tiga tahun.

Penelitian, diterbitkan di Alammengubah cara kita berpikir tentang mutasi, dan memiliki implikasi untuk memahami pengembangan berbagai kanker.

Sepanjang hidup kita, semua sel dalam tubuh kita mengumpulkan kesalahan genetik dalam genom, yang dikenal sebagai mutasi somatik. Ini dapat disebabkan oleh kerusakan paparan lingkungan, seperti merokok, serta kimia sehari -hari yang terjadi di sel kita.

Asal mutasi dan kerusakan yang terus -menerus

Kerusakan DNA berbeda dari mutasi. Sementara mutasi adalah salah satu basis standar DNA standar (A, G, T atau C) di tempat yang salah, mirip dengan kesalahan ejaan, kerusakan DNA adalah perubahan kimia dari DNA, seperti huruf yang tidak dapat dikenali yang tidak dikenali. Kerusakan DNA dapat mengakibatkan urutan genetik salah membaca dan disalin selama pembelahan sel – yang dikenal sebagai replikasi DNA – dan ini memperkenalkan mutasi permanen yang dapat berkontribusi pada pengembangan kanker. Namun, kerusakan DNA itu sendiri biasanya dikenali dan diperbaiki dengan cepat oleh mekanisme perbaikan dalam sel kita.

Jika para peneliti dapat lebih memahami penyebab dan mekanisme mutasi, mereka mungkin dapat melakukan intervensi dan memperlambat atau menghapusnya.

Dalam sebuah studi baru, para ilmuwan Sanger Institute dan kolaborator mereka menganalisis data dalam bentuk pohon keluarga dari ratusan sel tunggal dari individu. Pohon keluarga dibangun dari pola mutasi di seluruh genom yang dibagi antar sel – misalnya, sel dengan banyak mutasi bersama memiliki sel leluhur umum baru -baru ini dan terkait erat.

Para peneliti mengumpulkan tujuh set yang diterbitkan dari pohon -pohon keluarga ini, yang dikenal sebagai filogeni somatik. Kumpulan data termasuk 103 filogeni dari 89 orang, mencakup sel induk darah, sel epitel bronkial, dan sel hati.

Tim menemukan pola pewarisan mutasi yang tidak terduga di pohon keluarga, mengungkapkan bahwa beberapa kerusakan DNA dapat bertahan tidak diperbaiki melalui beberapa putaran pembelahan sel. Ini sangat jelas dalam sel induk darah, di mana antara 15 hingga 20 persen dari mutasi dihasilkan dari jenis kerusakan DNA tertentu yang berlanjut selama rata -rata dua hingga tiga tahun, dan dalam beberapa kasus lebih lama.

Implikasi untuk perkembangan kanker

Ini berarti bahwa selama pembelahan sel, setiap kali sel mencoba untuk menyalin DNA yang rusak itu dapat membuat kesalahan yang berbeda, yang mengarah ke beberapa mutasi berbeda dari satu sumber kerusakan DNA. Yang penting, ini menciptakan banyak peluang mutasi berbahaya yang dapat berkontribusi pada kanker. Para peneliti menyarankan bahwa meskipun jenis kerusakan DNA ini jarang terjadi, kegigihan mereka selama bertahun -tahun berarti mereka dapat menyebabkan mutasi sebanyak kerusakan DNA yang lebih umum.

Secara keseluruhan, temuan ini mengubah cara peneliti berpikir tentang mutasi, dan memiliki implikasi untuk pengembangan kanker.

Dr Michael Spencer Chapman, penulis pertama dari Wellcome Sanger Institute dan Barts Cancer Institute, mengatakan: “Dengan pohon -pohon keluarga ini, kita dapat menghubungkan hubungan ratusan sel dari satu orang segera kembali ke konsepsi, yang berarti kita dapat melacak kembali melalui Divisi yang telah dilalui setiap sel. Dataset skala besar, novel ini yang telah membawa kami ke temuan tak terduga ini bahwa beberapa bentuk kerusakan DNA dapat bertahan lama tanpa diperbaiki. Studi ini adalah contoh utama ilmu eksplorasi – Anda tidak selalu tahu apa yang akan Anda temukan sampai Anda melihat; Anda harus tetap penasaran. ”

Emily Mitchell, seorang penulis dari Wellcome Sanger Institute, Wellcome-MRC Cambridge Stem Cell Institute dan University of Cambridge, mengatakan: “Ketika menjelajahi pohon keluarga sel induk darah khususnya, kami menemukan jenis kerusakan DNA tertentu yang mengakibatkan sekitar 15 hingga 20 persen mutasi dalam sel -sel ini, dan dapat bertahan selama beberapa tahun. Tidak jelas mengapa proses ini hanya ditemukan dalam sel induk darah dan bukan jaringan sehat lainnya. Mengetahui bahwa kerusakan DNA tahan lama memberikan rute baru untuk menyelidiki apa sebenarnya kerusakannya. Ketika kami terus lebih memahami penyebab mutasi, suatu hari nanti kita dapat mengintervensi dan menghapusnya. ”

Dr Peter Campbell, penulis utama sebelumnya dari Wellcome Sanger Institute dan sekarang Chief Scientific Officer di Quotient Therapeutics, mengatakan: “Kami telah mengidentifikasi bentuk kerusakan DNA yang berhasil melarikan diri dari mekanisme perbaikan DNA kami dan bertahan dalam genom selama berhari -hari, bulan, atau terkadang bertahun -tahun. Temuan ini tidak sesuai dengan apa yang dipikirkan para ilmuwan sebelumnya tentang dasar -dasar bagaimana mutasi diperoleh. Pergeseran paradigma ini membawa dimensi baru ke cara kita berpikir tentang mutasi, dan penting bagi komunitas penelitian ketika merancang studi di masa depan. ”

Referensi: “Kegigihan yang berkepanjangan dari lesi DNA mutagenik dalam sel somatik” oleh Michael Spencer Chapman, Emily Mitchell, Kenichi Yoshida, Nicholas Williams, Margarete A. Fabre, Anna Maria Ranzoni, Philip S. Robinson, Lori D. Kregar, Matthias Wilk, Steffen, Steffen, Steffen, Lori D. Boettcher, Krishnaa Mahbubani, Kourosh Saeb Parsy, Kate HC Gowers, Sam M. Janes, Stanley WK NG, Matt Hoare, Anthony R. Green, George S. Vassiliou, Ana Cvejic, Markus G. Manz, Elisa Laurenti, Iñigo Martincorena, Michael R. Stratton, Jyoti Nangalia, Tim HH Coorens dan Peter J. Campbell, 15 Januari 2025, Alam.
Doi: 10.1038/s41586-024-08423-8